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lainformacion.com

miércoles, 01/10/14 - 08: 56 h

ciencias (general)

Diez motivos por los que el cáncer sigue siendo esquivo y letal

Antonio Martínez Ron

viernes, 04/02/11 - 08:30

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Es una de las principales causas de muerte en el mundo y acaba con la vida de millones de personas cada año. A pesar de todo, los mecanismos por los que actúa el cáncer siguen siendo bastante desconocidos. Tratamos de analizar las claves que lo convierten en una enfermedad "maldita".

Así nace un tumor  -Grafico: Carlos Gámez | Información: Antonio Martínez Ron

El cáncer no es un tema agradable de conversación. Basta mencionar la palabra para que nuestro interlocutor tuerza el gesto y trate de hablar de otra cosa. Casi todos hemos tenido cerca algún caso y quizá es por ello que hablamos poco de la enfermedad y desconocemos en buena parte cómo funciona. Sabemos, en término generales, que se trata de una mutación de nuestras propias células y de un crecimiento anormal y descontrolado, pero ¿conocemos cómo se desarrolla y por qué sigue siendo tan escurridizo y letal?

En los últimos años han mejorado exponencialmente los tratamientos, se han acelerado los diagnósticos y en algunos casos se ha reducido de manera notable la mortalidad. Pero el cáncer sigue siendo un quebradero de cabeza para los científicos. Su naturaleza mutable y sus “trucos” para pasar desapercibido siguen haciendo difícil encontrar una manera eficaz de combatirlo. Éstas son algunas de las claves para entender por qué sigue siendo un desafío:

1. Todo empieza en una célula. Aunque el cáncer abarca más de un centenar de enfermedades distintas, una de las características que comparten todas ellas es que su origen está en una célula que, por decirlo de alguna manera, se “descontrola”. Todos los cambios que vendrán a continuación proceden de una alteración en este primer foco (a veces hay varios focos), un desequilibrio en el ciclo vital de la propia célula causado por una acumulación de pequeñas mutaciones que la llevan a proliferar sin control, a burlar la “muerte programada” y a extenderse por el organismo.

2. La célula se salta las normas. Para entender por qué se produce el cáncer conviene comprender cómo funciona una célula. En condiciones normales, las células se encuentran en un estado “quiescente” y no tienen por qué reproducirse. Las células más viejas se mueren y son sustituidas por otras, pero dentro de unos parámetros limitados y controlados. Tanto para reproducirse como para detener la duplicación, las células deben recibir una señal precisa y poner en marcha un protocolo muy estricto: de no ser así, por ejemplo, las células se reproducirían constantemente y no "cabrían" en el cuerpo, o no dejarían de crecer cuando está cicatrizando una herida, por ejemplo.

Este protocolo tan preciso es lo que se llama el “ciclo de la célula” y para que funcione debe haber un equilibrio entre los genes que activan cada fase (Proto-Oncogenes) y los que frenan el sistema (Genes Supresores de Tumores). Si la acumulación de mutaciones cambia uno de estos dos mecanismos, el sistema se altera y la célula empieza a dividirse sin freno, creando copias de su genoma dañado y dando lugar a un tumor. Si el tumor es benigno, los daños y la expansión de las células tumorales serán limitados; si el tumor es maligno, la proliferación será incontrolada y se extenderla más allá del propio tejido de origen. Es entonces cuando estamos hablando propiamente de un cáncer.

3. La célula se convierte en inmortal. A partir de ese momento, la célula tumoral se ha convertido en una especie de “forajido” que no respeta las normas del sistema. "El cáncer en el fondo es una célula avariciosa que decide crecer al máximo sin respetar al resto, usa y pervierte todos los sistemas de la célula", explica Roger Gomis, del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona, a lainformacion.com. Mientras que las células normales esperan la señal para reproducirse, las tumorales producen sus propios factores de crecimiento y comienzan a duplicarse sin control. De la misma forma, las células tumorales empiezan a ignorar las señales para que dejen de crecer. Acaba de nacer un monstruo incontrolado que puede sobrevivir indefinidamente mientras tenga un entorno adecuado y pueda nutrirse.

Pero la otra vía principal por la que la célula se convierte en “inmortal” es porque esquiva un mecanismo de defensa de nuestro organismo conocido como “apoptosis”, o muerte celular programada”. “Todos los días mueren millones y millones de células en nuestro cuerpo”, nos explica Alberto Anel, del Laboratorio de Apoptosis, Inmunidad y Cáncer de la Universidad de Zaragoza, “si no desaparecieran, sería incompatible con la vida”.

De alguna manera, todas las células de nuestro cuerpo están programadas para autodestruirse cuando dejan de ser necesarias o sufren algún daño que las hace peligrosas. Para explicarlo de manera sencilla, se diría que las células son una especie de samuráis con un código de valores exageradamente estricto. En cuanto uno de los pasos no coincide con su libro de instrucciones, estos pequeños samuráis se suicidan y se quitan de en medio por el bien de la comunidad.

¿Qué ocurre con las células tumorales? Que esquivan el mecanismo de apoptosis ('sobreexpresando' proteínas que lo inhiben o dejando de expresar proteínas que lo inducen) y las células dejan de “suicidarse” a pesar de los fallos. Una vez garantizado que crecen sin control y que no las detiene la apoptosis, es esta proliferación desmedida la que produce consecuencias fatales. “Estas células tumorales son además muy indiferenciadas”, asegura Alejandro Riquelme, oncólogo del hospital Ramón y Cajal de Madrid. "Las nuevas células proliferan y no cumplen su función, y eso es lo que nos mata, porque ocupan el sitio y espacio de las células que sí cumplen su función".

4. El tumor se organiza para crecer y alimentarse (Angiogénesis). “Todo tejido necesita oxígeno para vivir”, explica el doctor Riquelme, “así que, a medida que crece el tumor, necesita nutrirse con nuevos vasos y estimula su crecimiento mediante un proceso denominado angiogénesis”. Este aspecto del tumor resulta inquietante para los profanos en la materia, pues se diría que busca la manera de aprovisionarse de recursos para seguir haciendo daño. Y son estas ramificaciones irregulares de los vasos que abrazan los tejidos son las que le valieron el nombre cáncer (cangrejo) desde la Antigüedad. En realidad, las células tumorales se limitan a segregar factores de crecimiento y consiguen crear unos nuevos vasos que tienen “características especiales”, según explica Riquelme.

"No son como los vasos sanguíneos normales, tienen fenestraciones (huecos), tienen un endotelio muy fino, crecen de forma desordenada…”, explica. “Como estas células se están nutriendo de unos vasos que son anormales, si consiguiéramos eliminar esos vasos conseguiríamos eliminar el tumor”. Y de hecho, algunos de los nuevos tratamientos contra el cáncer son los denominados antiangiogénicos que siguen esta estrategia.

5. El cáncer engaña al sistema inmunitario. Uno de los principales factores que impide a nuestro organismo defenderse de los tumores es que en realidad se trata de células de nuestro propio cuerpo. “Las células tumorales”, explica Lucas Sánchez, investigador del Centro Nacional de Biotecnología, “intentan evadir el sistema inmune, inhibir la presentación antigénica”, “Los linfocitos no responden ante nuestras propias células”, explica, “y una célula tumoral es tuya, los genes son los mismos que los de cualquier otra célula”.

De alguna manera, los linfocitos funcionan como una policía que va pidiendo el DNI a las células del organismo, y "cuando detecta a una que tiene en su interior elementos que provienen del exterior" (virus, bacterias…) procede a sacarla de la circulación. “Un mecanismo que usan las células tumorales”, explica Sánchez, “es esconder una proteína superficial (MHC) para pasar desapercibidas en el sistema inmune”. Ahora se trabaja en un tratamiento con otro tipo de linfocitos los NK (Natural Killers) que atacan directamente a los elementos extraños sin “pedir el DNI” y que, debidamente entrenadas, podrían atacar a los tumores.

6.  Darwinismo del mal (la selección de los más malos). Como alguna vez ha apuntado el prestigioso investigador español Joan Massagué, la lucha de las células tumorales contra el aluvión de mecanismos de autodefensa que tiene nuestro cuerpo termina por seleccionar a las más aptas, que en este caso son las más dañinas, capaces de sortear toda clase de obstáculos. “Lo que hace el sistema inmunitario”, explica Alberto Anel, “es lo mismo que hacen a veces los fármacos, seleccionar a las peores. Si el fármaco no vence, al final las que sobreviven son las células tumorales más agresivas". De hecho, si no funciona el tratamiento que has hecho a un paciente, sucede a veces que crece otra cepa tumoral peor, lo que se conoce como recidivas.

"Lo que sucede es que se crean subespecies de poblaciones que se seleccionan por ser más resistentes", explica Roger Gomis. "Y los más fuertes son mucho más fuertes que la población anterior". "Al final esto es Darwin" concluye, "es la evolución aplicada a un cuerpo extraño que dentro de nuestro organismo nos hace daño".

7. El cáncer aprovecha el sistema en su favor. Otro de los inconvenientes a la hora de combatir los tumores es que estos utilizan elementos del propio sistema de control en su propio beneficio. "El cáncer no inventa nada", nos explica Roger Gomis, "aprovecha sistemas presentes en las células y aprende a usarlos en su beneficio". Hace dos años, en un estudio conjunto con Joan Massagué, él y su equipo descubrieron que las células tumorales del pulmón son capaces de "pervertir" una molécula (TGFß) - que suele eliminar los tumores - para facilitar la metástasis. "Actúa favoreciendo la metástasis", dice Gomis, "les dice a las células de los capilares "abríos" y de esta forma puede extenderse a otros sitios".

Pero no es el único mecanismo de aprovechamiento del sistema. En ocasiones los tumores buscan maneras de evitar que las células inmunológicas puedan actuar contra ellos. En algunos casos alteran a los macrófagos y los transforman en otras entidades que les facilitan aún más el proceso de migración. "Se cogen del bracito de los macrófagos", resume Gomis, "que tienen facilidad para atravesar los vasos, y aprovechan esta capacidad para extenderse por otras zonas".

8. El tumor quiere expandirse (metástasis). La causa de muerte del 90% de los pacientes de cáncer es la tristemente conocida metástasis. En realidad no es más que el siniestro viaje de una célula tumoral a lo largo del organismo, por el circuito sanguíneo o linfático, hasta instalarse en un nuevo órgano. “Una célula tumoral sale del pulmón, por ejemplo, está dando vueltas por ahí tres o cuatro latidos y se instala en algún otro órgano”, explica Lucas Sánchez. El proceso puede durar desde unos meses hasta varios años dependiendo del origen del tumor original y de su agresividad, y provoca en España la muerte de casi 95.000 personas cada año para un total de unos 160.000 casos nuevos diagnosticados en el mismo periodo, según datos del Centro Nacional de Epidemiología publicados por El País.

"El problema de la metástasis", explica Roger Gomis, "es que, a diferencia del tumor primario, normalmente afectan a órganos vitales. El 90% de los tumores no afectan a órganos vitales, el ejemplo más claro es el melanoma: una peca más o una menos no es ningún problema, el problema es que esas células de melanoma accedan al cerebro".

¿A qué velocidad se expande y desarrollan estas células tumorales viajeras? No se sabe con certeza y hay células que "esperan" durante años antes de dar señales de vida. "Lo que es verdad es que las células en circulación mueren en una gran mayoría porque las presiones físicas y mecánicas que reciben las matan". "Si coges un ratón", ejemplifica, "y le inyectas un millón de células (y las pone por ejemplo de color azul) a las 24 horas no ves nada. Y tienen que pasar días, semanas o meses para que pueda ver una lesión metastática, porque al final sólo una crecerá. Esto lo que hace es que el proceso de metástasis sea muy ineficiente, pero cuando una célula lo consigue, es letal".

9. La enfermedad de las mil caras. Otro de los aspectos que convierten al cáncer en un enemigo esquivo es la cantidad de vías por las que se produce el crecimiento celular. "Cada vez que encontramos una vía que inhiba la manera de crecer de un tumor en concreto", explica Riquelme, "el tumor se escapa por otra vía". Las formas en que se desarrolla la enfermedad muta de manera permanente y por mil caminos. “En un cáncer de pulmón, por ejemplo, tenemos un tratamiento frente a un factor de crecimiento, la célula termina por hacerse resistente a ese fármaco porque hay una mutación nueva y debemos crear entonces un medicamento que inhiba esa mutación: y cada tumor tiene cientos de nuevas vías”.

Por esto mismo, cada cáncer es muy diferente de los demás, y hay que tratarlo de una manera distinta. Pero no es solo que el cáncer de pulmón sea distinto del de páncreas, sino que el propio cáncer de pulmón se desarrolla de formas muy variadas y en cada paciente tiene unas características particulares. "Cada cáncer es un mundo", asegura Gomis, "e incluso la metástasis de un paciente es distinta del tumor primario". “Cada caso responde de una manera distinta”, añade Alberto Anel, “en un paciente el tratamiento se cura y en otro al final acaba en una recidiva”. “Ahora es cuando se está sabiendo que cada paciente necesita un tratamiento”, nos cuenta el doctor Riquelme, “ahora estamos tratando el tumor determinado de cada paciente según la ficha genética concreta”.

10. Tratable pero no erradicable. Con todo lo que sabemos ya sobre el cáncer, tenemos claro que hay una serie de causas externas (el tabaco, las radiaciones…) que pueden evitarse y que algunas manifestaciones específicas podrán atajarse antes de que sea tarde. Los especialistas confían en conseguir convertirlo algún día en una enfermedad crónica, pero la eliminación total es imposible puesto que forma parte del propio funcionamiento de nuestras células. “Cada vez que nuestra célula se divide tiene que copiar una cadena de 3.000 millones de unidades”, explicaba Mariano Barbacid en una vieja entrevista con Muy Interesante. “No podemos evitar que se produzcan errores en la replicación de DNA… Se trata de errores en nuestro propio genoma, es intrínseco al ser vivo”.

10 +1. Una conclusión esperanzadora.
Casi todos los especialistas consultados para realizar este artículo coinciden en que cuanto más sabes de cómo funciona el cáncer, más intrincado y terrible parece su mecanismo. “Cuanto más sabes, más miedo tienes”, reconoce el oncólogo Alejandro Riquelme, “y además nadie puede decir que comprenda perfectamente cómo se comporta la enfermedad”. En cualquier caso, apunta, hay muchísimos motivos para la esperanza: han mejorado los diagnósticos, los tratamientos, está aumentando la tasa de supervivencia de muchos de los tumores más terribles… "Cada vez hay más gente que sale adelante", dice Roger Gomis. "Hay que ser mucho más optimista de lo que se era hace diez o veinte años"

Cuando pensamos en recuperación, a mucha gente le viene a la cabeza el caso del ciclista Lance Armstrong, que es un buen ejemplo de cómo ha mejorado el tratamiento de la enfermedad de manera exponencial, según Riquelme. “Armstrong tenía un seminoma (cáncer de testículos), que hace unos años mataba a mucha gente”, recuerda. “A principios de los 80 se consiguieron remisiones completas incluso con metástasis pulmonar porque es un tumor que responde muy bien a la quimioterapia. De tener una mortalidad altísima, pasamos a una supervivencia que ronda o supera el 90% de los casos. Y todo esto en muy pocos años”.

Antonio Martínez Ron

Colaborador de Ciencia

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